Xác định một số biến thể gen liên quan đến con đường tín hiệu qua thụ thể EGFR ở người bệnh ung thư đại trực tràng di căn

Abstract

Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là bệnh lý ác tính xuất phát từ đại tràng hoặc trực tràng có khả năng di căn đến các cơ quan lân cận và toàn cơ thể. Theo GLOBOCAN 2022, ung thư đại trực tràng đứng thứ ba về tỷ lệ mắc và thứ hai về tỷ lệ tử vong trên toàn cầu. Tại Việt Nam, UTĐTT nằm trong nhóm 5 loại ung thư thường gặp nhất, với xu hướng gia tăng ở cả hai giới.1 Việc sàng lọc, phát hiện và chẩn đoán sớm cho bệnh nhân UTĐTT là cần thiết giúp tăng khả năng điều trị triệt căn cho bệnh nhân. Tuy nhiên, ước tính có tới 20% số ca mới mắc được chẩn đoán là UTĐTT di căn tại thời điểm chẩn đoán ban đầu.2 UTĐTT di căn có tiên lượng xấu, trong đó phác đồ điều trị đích và hóa trị thường được sử dụng để kiểm soát ung thư, cải thiện thời gian sống toàn bộ của bệnh nhân. Sự kích hoạt bất thường của các thụ thể tyrosine kinase, đặc biệt là EGFR, đóng vai trò trung tâm trong cơ chế sinh bệnh của ung thư đại trực tràng. Con đường truyền tín hiệu phụ thuộc vào thụ thể EGFR là một trong những con đường truyền tín hiệu quan trọng nhất liên quan đến sự phát triển UTĐTT. Mức độ biểu hiện quá mức của EGFR được thấy ở 60%–80% ở bệnh nhân UTĐTT khiến thụ thể này trở thành một trong những mục tiêu điều trị quan trọng nhất.3 Các thuốc nhắm mục tiêu đích và phân tử nhỏ được nghiên cứu và phát triển để ngăn chặn các con đường truyền tín hiệu gây ung thư này. Các thuốc kháng EGFR như cetuximab và panitumumab được sử dụng trong điều trị đích cho bệnh nhân UTĐTT di căn có đặc điểm kiểu gen phù hợp. Hai đường truyền tín hiệu chủ yếu được kích hoạt bằng thụ thể EGFR là RAS–RAF–MEK–ERK và PI3K-PTEN-AKT. Trong thực hành lâm sàng, đột biến RAS và BRAF đóng vai trò là dấu ấn sinh học quan trọng liên quan đến việc không đáp ứng của bệnh nhân khi sử dụng kháng thể đơn dòng kháng thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) trong trường hợp di căn. Ngoài RAS và BRAF, đột biến gen PIK3CA và TP53 đã được nghiên cứu về lợi ích trong lâm sàng của chúng. Đột biến PIK3CA thuộc con đường PI3K-PTEN-AKT được xác định ở 10–15% bệnh nhân UTĐTT di căn và một phân tích tổng hợp gần đây cho thấy mối liên quan của chúng với vị trí khối u ở gần, mô học chế nhầy và đồng xuất hiện với đột biến KRAS. Tuy nhiên, ý nghĩa tiên lượng và dự đoán của chúng vẫn chưa rõ ràng.4 Đột biến TP53 ức chế con đường PI3K-PTEN-AKT đóng vai trò trong quá trình hình thành khối u giai đoạn cuối của UTĐTT lẻ tẻ, liên quan đến vị trí đại tràng xa, giai đoạn khối u tiến triển, di căn hạch, di căn xa và tiên lượng xấu. 5 Tuy nhiên, hiện nay tại Việt Nam, có rất ít nghiên cứu về tần số, phân bố biến thể gen KRAS, BRAF, NRAS, PIK3CA và TP53, sự đồng xuất hiện của các biến thể gen đồng thời trong quần thể người bệnh UTĐTT di căn tại Việt Nam và mối liên hệ của chúng với đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng. Trong khi đó, tại nhiều quốc gia châu Âu và châu Á, đã có các nghiên cứu đa trung tâm về tần suất và kiểu phối hợp của các đột biến KRAS, BRAF, NRAS, PIK3CA và TP53.